ETAT DE L’ARTAcceuil 2020
Les lésions médullaires (LME), qui touchent plus de 2,5 à 4 millions de patients dans le monde (40,000 en France), induisent des handicaps majeurs allant de déficits sensori-moteurs partiels à la tétraplégie complète. Bien que les axones adultes aient la capacité intrinsèque de repousser après une lésion, celle-ci n’est pas spontanée. Après une LME, une cicatrice gliale composée de microglie et d’astrocytes entoure le site de lésion, constituant une barrière tant préjudiciable que bénéfique à la repousse axonale spontanée. Nous avons récemment isolé les astrocytes et la microglie après LME et analysé leur signature transcriptomique (Noristani et al. Molecular Neurodegeneration, 2016 et Noristani et al., Frontiers in Molecular Neuroscience, 2017). Cette approche, la première analyse transcriptomique des cellules gliales après une LME, a apporté de nouvelles connaissances sur la réponse gliale - en particulier sa plasticité- induite par une lésion. Nous avons montré que la réponse astrocytaire dépend du temps après lésion et de sa gravité, contrairement à la réponse microgliale qui ne dépend que du temps post-lésionnel. La plasticité gliale induite par une LME est observée dans les deux populations cellulaires. Alors que près de 5% de la microglie activée par une LME présentent une expression de marqueurs astrocytaires, une LME induit une conversion de plus de 10% des astrocytes matures péri-lésionnels en cellules de lignage neuronal. Ceci reflétant un processus endogène de conversion des astrocytes en « pro-neurone » induit par une LME. Nous avons identifié des gènes candidats, et en particulier le récepteur 4 du facteur de croissance des fibroblastes (Fgfr4) qui pourrait induire cette transformation des astrocytes en « pro-neurones ».

 

OBJECTIFS SCIENTIFIQUES
Nous étendons notre approche multimodale pour déchiffrer les mécanismes responsables du manque de régénération après une lésion médullaire (LME). Nos travaux reposent sur trois axes complémentaires :
Axe 1 - Nous modulons la réponse gliale après une LME, soit en modifiant dans les astrocytes l’expression de gènes candidats que nous avons précédemment identifiés, soit en administrant un traitement par voie orale qui déplète transitoirement la prolifération de la microglie.
Axe 2 - Nous développons davantage l'utilisation de l’imagerie par résonance magnétique de diffusion en tant qu'outil translationnels permettant ainsi d’évaluer les résultats des stratégies thérapeutiques dans un contexte de LME. Nous développons également des études biophotoniques permettant des analyses au niveau tissulaire et cellulaire.
Axe 3 - En parallèle, nous développons un projet de recherche clinique à long terme afin de caractériser la moelle épinière humaine à l'aide de techniques de bio-imagerie.